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Genética y cáncer de pulmón
Genética y cáncer de pulmón

Este material es de carácter educativo e informativo únicamente, no sustituye ni reemplaza la consulta médica, y en ningún caso deberá tomarse como consejo, tratamiento o indicación médica. Ante cualquier duda deberá consultar siempre con su médico tratante.

Si bien el tabaquismo se identifica como el factor más preponderante en el 75% de los casos, solo un 15-20% de los pacientes fumadores desarrollan cáncer de pulmón. A su vez, existe entre un 10% y un 25% que ocurre en pacientes no fumadores. 

Varios estudios sugieren que el cáncer de pulmón no relacionado a la exposición al tabaco tiene diferencias en cuanto a su epidemiologia, su perfil molecular y el microambiente en el lecho del tumor con respecto al asociado al tabaquismo, por lo que es reconocido como una entidad distinta, con diversos mecanismos involucrados en su desarrollo. 

El cáncer de pulmón en pacientes no fumadores suele ser más frecuente en mujeres jóvenes y pueden identificarse diversos factores de riesgo, aunque la evidencia científica no es concluyente. Uno de ellos, el tabaquismo pasivo, ha sido propuesto como factor que incrementa el riesgo en un tercio de los casos, sobre todo en edades tempranas. 

A su vez, se han identificado otros factores como la exposición ambiental a sustancias cancerígenas, como el radón, considerado como la primera causa de cáncer de pulmón en no fumadores; asbesto y polución presentes en los hogares; consumo de alcohol; enfermedades pulmonares previas y factores hereditarios, entre otros. 

De todas maneras, el rol de la predisposición hereditaria requiere aún de una mayor precisión científica.


La cuestión familiar

En oncología, se llama agregación familiar a la ocurrencia, en el mismo núcleo familiar, del mismo tipo de cáncer en dos o más parientes de primer grado, el cual puede ser atribuible a mutaciones en genes heredadas. Se estima que hasta un 10% de los cánceres se deben a factores hereditarios. Si bien en la agregación familiar, los factores de exposición ambiental compartidos pueden ser responsables de gran parte de ese riesgo, hay evidencia médica que sugiere que el factor hereditario contribuye a dicho riesgo.

A su vez, la expresión de toda alteración secundaria a una mutación genética heredada se verá influenciada por la fuerza de expresión de dicha alteración, conocida como penetrancia y factores ambientales; por lo que la agregación familiar es un factor necesario pero no suficiente para demostrar que existe susceptibilidad genética heredada para un determinado cáncer.

Hay múltiples estudios que evaluaron la agregación familiar en cáncer de pulmón y sugieren cierta susceptibilidad genética aun en población fumadora, pero la evidencia es aún limitada. 

Las investigaciones que valoran el perfil genómico en la susceptibilidad familiar para identificar genes asociados al incremento de riesgo de cáncer de pulmón son principalmente de dos tipos:

- Aquellos que buscan identificar genes de alto poder de expresión, poco frecuentes, y con alto impacto en el riesgo de enfermar.

- Aquellos de evaluación masiva en búsqueda de múltiples alteraciones de baja potencia de expresión con una contribución baja a moderada a este riesgo. 

Diversas áreas cromosómicas (cromosomas 5, 6 y 15) fueron identificadas como “potencialmente” involucradas en aumentar el riesgo de portar variantes implicadas en el desarrollo del cáncer de pulmón y una combinación de ellas como causa más probable. 

Sumado a esto, mutaciones poco frecuentes heredadas, es decir germinales, fueron identificadas en una baja proporción de familias con antecedentes familiares múltiples de cáncer de pulmón. Entre ellos, la mutación heredada en el gen TP53, responsable del síndrome de predisposición al cáncer llamado síndrome de Li-Fraumeni, que se caracteriza un riesgo incrementado a desarrollar múltiples cánceres a edades tempranas como sarcomas, leucemias, linfomas, tumores cerebrales, cáncer de mama y a su vez, cáncer de pulmón.

Otro ejemplo constituye la rara mutación germinal, es decir heredada, (T790M) del gen que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cuya ocurrencia esta descripta en el 1% de los casos de cáncer de pulmón.

Otras mutaciones en el gen BRCA, involucrado en la reparación del ADN, responsables del síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, también han sido asociadas con un incremento en la incidencia de cáncer de pulmón hereditario. 
 
En la última década, se han hecho múltiples avances en el estudio y conocimiento de la agregación familiar en cáncer de pulmón, pero resta todavía mucho camino por recorrer.

En la actualidad, numerosos estudios de genotipificación en curso, podrían dar respuesta a algunos de los múltiples interrogantes que aún existen en el rol del componente hereditario del cáncer de pulmón en población tanto fumadora como no fumadora. La identificación más precisa de este riesgo permitirá evaluar el rol del asesoramiento genético y de los programas de screening en la población susceptible y su potencial impacto en la evolución de la enfermedad.

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Referencias

•    Lung cancer risk in never-smokers: a population-based case-control study of epidemiologic risk factors. BMC Cancer. 2010;10:285. Epub 2010 Jun 14

•    Increased risk of lung cancer in individuals with a family history of the disease: A pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Eur J Cancer. 2012 Sep; 48(13): 1957–1968.

•    Cancer aggregation and complex segregation analysis of families with female non-smoking lung cancer probands in Taiwan. Eur J Cancer. 2004 ;40(2):260

•    Familial Lung Cancer: A Brief History from the Earliest Work to the Most Recent Studies. Genes 2017, 8(1), 36

•    High Prevalence of Somatic Oncogenic Driver Alterations in Patients With NSCLC and Li-Fraumeni Syndrome. Journal of Thoracic Oncology. 2020; 15 (7): 1232-1239

•    Hereditary lung cancer syndrome targets never smokers with germline EGFR gene T790M mutations J Thorac Oncol. 2014 April; 9(4): 456–463

•    Germline mutations in DNA repair genes in lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2017 November ; 12(11): 1673–1678

•    The contribution of hereditary cancer-related germline mutations to lung cancer susceptibility. Transl Lung Cancer Res. 2020; 9(3):646-658

•    Inherited lung cancer: a review. Ecancer. 2020, 14:1008

•    Targeting lung cancer screening to individuals at greatest risk: the role of genetic factors. J Med Genet. 2021;58:217–226

 

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